编者按
由《中华肝脏病杂志》编辑部主办、《国际肝病》编辑部承办，吉利德科学支持的慢乙肝临床经验分享大赛第一场海选赛于近期成功在线举行。医院肝病科吴树铎医生参加了本场比赛并进行了“富马酸丙酚替诺福韦治疗恩替卡韦联合阿德福韦酯致范科尼综合征1例”的精彩报告。《国际肝病》特邀吴树铎医生分享该病例，具体内容如下。
一、病例介绍
患者吴某某，男，56岁，否认乙肝家族史及肝硬化肝癌家族史。20年前体检发现HBsAg阳性，患者年开始服用拉米夫定抗病*治疗，未系统复查，于年7月因右胁部不适来门诊就诊。症见：觉右胁部胀闷不适，伴乏力，疲倦，纳眠可，二便调。
辅助检查：年7月14日肝功：GGT69U/L、TBA15.7；YMDD变异：单一突变型（检出YIDD）；HBVDNA6.32E7IU/mL；AFP：正常；两对半定量：HBsAg:.7COI，HBeAg:COI，HBcAb:0.COI。
二、治疗经过
第一阶段
考虑患者拉米夫定耐药，加用阿德福韦酯10mgpoqd抗病*治疗，经治疗后患者HBVDNA逐步下降，年12月复查HBVDNA2.9E4IU/mL；肝功：正常；AFP：正常；HBeAg:COI。
第二阶段
年6月复查HBVDNA3.11E4IU/mL；肝功：正常；AFP：正常；HBeAg:COI；考虑应答不佳，再行核苷（酸）类似物耐药基因分析提示拉米夫定、替比夫定耐药；恩替卡韦中度敏感；富马酸替诺福韦二吡呋酯、阿德福韦酯敏感。遂改用恩替卡韦0.5mgpoqd联合阿德福韦酯10mgpoqd抗病*治疗，年4月复查HBVDNAIU/mL；肝功：正常；AFP：正常；HBeAg:COI；达到了病*学应答。
第三阶段
年12月患者开始出现双膝及双踝关节酸痛不适，休息后不能缓解，伴ALP升高和血清P下降，请骨科会诊后会诊意见为：腰椎管狭窄。
予以扶他林，益肾蠲痹丸治疗后症状仍不能缓解，出现踝关节疼痛不适，活动稍受限，休息后不能缓解。年6月行骨密度检测提示骨质疏松，股骨结构分析提示左股骨颈，粗隆间屈曲应力强度下降；结合用药史，考虑范科尼综合征，遂停用阿德福韦酯，因富马酸替诺福韦二吡呋酯获得困难，建议患者恩替卡韦加量至1mg治疗，患者因经济原因拒绝，继续维持恩替卡韦0.5mgpoqd单药治疗。停用阿德福韦酯后患者症状较前好转，但仍不能完全缓解，患者ALP仍继续上升，并出现病*学反弹；年7月复查肝功：ALPU/L；肾功：正常；P：0.86mmol/L；HBVDNA2.56E3IU/mL。请骨科会诊后，根据版《原发性骨质疏松症临床诊疗指南》[1]，加用抑制破骨细胞功能药物；抗病*方面，因经济问题，继续恩替卡韦单药治疗，治疗方案如下：善存1#poqd，碳酸钙D3片0.6gpoqd，骨化三醇软胶囊0.25μgqd。加用阿伦磷酸钠70mgpoqw。恩替卡韦0.5mgpoqd。中药以补益肝肾为法，方以六味地*汤加减。
第四阶段
经抗骨质疏松治疗后，患者症状逐渐好转，关节疼痛症状明显好转，活动无受限，但HBVDNA开始反弹，达不到病*学应答。年7月复查肝功：ALPU/L；肾功：Crμmol/L；P：1.12mmol/L；HBVDNA5.8E2IU/mL。考虑当时TDF获得困难，价格较贵，年11月改用恩替卡韦1mgpoqd治疗后，年1月复查肝功：ALPU/L；肾功：Crμmol/L；P：1.03mmol/L；HBVDNA3.4E2IU/mL。年9月再次复查HBVDNA5.8E2IU/mL。
第五阶段
恩替卡韦1mg治疗1年后患者仍未达到病*学应答，年10月开始改用富马酸替诺福韦二吡呋酯mgpoqd抗病*治疗，患者病*迅速得到控制，年11月复查HBVDNAIU/mL。但同时患者又出现了血磷下降并伴有轻微关节不适，年12月复查肝功：ALPU/L；肾功：Crμmol/L；P：0.84mmol/L；HBVDNAIU/mL。
第六阶段
考虑患者血磷下降与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关，担心再次出现范科尼综合征，年1月开始改用富马酸丙酚替诺福韦25mgpoqd抗病*治疗。治疗后患者得到病*持续抑制，血磷也恢复正常，年6月复查肝功：ALPU/L；肾功：Cr99μmol/L；P：1.07mmol/L；HBVDNAIU/mL。目前继续治疗中。表1为治疗经过回顾。图1、图2和图3分别为治疗过程中碱性磷酸酶（ALP）变化、治疗过程中血磷（P）变化和治疗过程中肌酐（Cr）变化。
表1.治疗经过回顾
图1.治疗过程中碱性磷酸酶（ALP）变化
图2.治疗过程中血磷（P）变化
图3.治疗过程中肌酐（Cr）变化
病例讨论
患者男性，年开始接受拉米夫定单药治疗，未系统检查。年出现病*变异后加用阿德福韦酯抗病*治疗，因应答欠佳改用恩替卡韦+阿德福韦酯抗病*，年4月达到病*学应答。年12月因出现范科尼综合征，遂停用阿德福韦酯，予抗骨质疏松治疗，患者因经济原因不同意改用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，维持恩替卡韦单药治疗，治疗过程中患者HBVDNA水平出现反弹，呈低水平复制，恩替卡韦加量至1mg后仍不能达到病*学应答。年10月改用富马酸替诺福韦二吡呋酯抗病*治疗后达到病*学应答，但同时血磷也开始下降伴轻微关节疼痛。因担心再次发生范科尼综合征，年1月改用富马酸丙酚替诺福韦抗病*治疗后，血磷恢复正常，关节不适症状消失，目前肝功正常，并维持病*学应答。最终，患者经过治疗后达到持续病*学应答及ALT复常，骨肾损害也得到逆转，虽有曲折但最终达到目标。
范科尼综合征分为原发性与继发性，乙肝患者多继发于肾脏病；临床主要表现有肾性糖尿、高钙尿症、低磷血症、近端肾小管性酸中*、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿，低钾血症，低钙血症，长期低钙血症可引起继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病。阿德福韦酯引起肾小管损伤，磷排出过多，骨磷减少导致骨软化，骨痛甚至骨折，多发生于用药后3年~8年，本例患者是在用药4年左右出现症状。阿德福韦酯引起骨磷代谢异常，单靠停药及补钙治疗症状并不能有效缓解，需联合抑制破骨细胞药物治疗才能有效逆转骨质疏松，从本病例看阿德福韦酯引起范科尼综合征患者改用富马酸替诺福韦二吡呋酯后仍会导致血磷下降，进而可能再次引起范科尼综合征。
从患者整个病程分析，患者血肌酐水平一直维持在μmol/L左右，年3月因右输尿管中下段结石并肾盏扩张积液在我院行肾结石去除术+输尿管支架植入术，当时查血肌酐μmol/L，术后肌酐逐渐恢复到正常水平。因此警惕范科尼综合征的发生应