病历摘要
患者女性，17岁。因智力下降、发作性肢体抖动1年，排尿困难、行走费力1月余，于年1月16日入院。患者1年前（年11月）与同学争吵后出现情绪波动，偶有“胡言乱语”，自述“被人跟踪”，近记忆力明显减退，如洗头后不能回忆洗头时间、忘记银行卡密码、不认识路等，发病期间常伴有恐惧、情绪激动、不自主发笑等精神行为异常。医院精神科就诊，询问病史缺乏自主表达，需家人帮助，外院临床诊断不详，予帕利哌酮、阿立哌唑、喹硫平（具体剂量不详）口服；之后反复出现发作性四肢不自主抖动，持续约数秒，发作2-3次/d，偶有筷子抖掉、双膝跪地等现象，伴恶心、呕吐等胃肠道症状，考虑药物不良反应，加用苯海索（具体剂量不详）症状未见改善。2个月后（年1月）在上述症状基础上同时反复出现发作性双眼上翻、头向后仰，每次持续1-2min，1-2次/月，无意识障碍、四肢抽搐、牙关紧闭、口吐白沫、大小便失禁等，发作间期生活不能自理、言语模糊，医院诊断与治疗过程不详。9个月后（年10月月患者症状加重，发作频率由1-2次/月增至2-3次/d，发作持续时间由1-2min延长至5-20min。根据医院实验室检查结果，血常规、肝肾功能试验、凝血功能、甲状腺功能、TORCH[弓形虫（TOX）、风疹病*（RV）、巨细胞病*（CMV）、I型和II型单纯疱疹病*（HSV-1和HSV-2）]、肿瘤标志物等项指标均于正常值范围；头部MRI提示脑萎缩（图1，2）；脑电图呈背景为4-7Hz的θ波，偶见左侧导联棘慢复合波；胸部、腹部和盆腔CT显示，肝实质密度不均匀降低，余未见异常。为求进一步诊断与治疗，至我院就诊，经实验室检测血清抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、接触蛋白相关蛋白-2（Caspr2）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPA1R和AMPA2R）、富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）、y-氨基丁酸B型受体（GABABR）、调节亚单位二肽基肽酶样蛋白（DPPX）抗体等脑炎相关抗体检测均呈阴性，门诊以“认知功能障碍，发作性症状”于年11月29日首次收入院。入院后体格检查：构音障碍，反应迟缓，人物、地点、时间定向力减退，简易智能状态检查量表（MMSD和蒙特利尔认知评价量表（MoCA），以及部分脑神经（第II、III、VII对）、四肢肌力和肌张力检查均不配合。实验室检查：血常规、肝肾功能试验、甲状腺功能、凝血功能、感染四项[乙型肝炎病*（HBV）、丙型肝炎病*（HCV）、梅*螺旋体（TP）抗体、人类免疫缺陷病*（HIV）]、血清肌酶谱和各项免疫学指标均于正常值范围，血清尿酸（UA）为μmo/L（-μmol/D，低密度脂蛋白胆固醇LDL-C）1.59mmol/L（0-3.37mmol/），维生素Bpmol/L（-pmol/L），叶酸6.20nmol/L（6nmol/L），同型半胱氨酸（Hcy）.20μmol/L（15μmol/L），血氨为42.20μmol/L（11-32μmol/I），乳酸（LA）1.17mmol/L（0.40-2.00mmol/L）。腰椎穿刺脑脊液外观清亮、透明，压力cmH20（1cmH20=9.81×10^-3kPa，80-cmH2O），常规、生化、细胞学均于正常值范围；细菌、真菌和奴卡菌涂片及培养，抗酸染色，墨汁染色阴性；TORCH、快速血浆反应素试验（RPR）、梅*螺旋体明胶凝集试验（TPPA）均呈阴性；抗Hu、Yo、Ri抗体，抗CV2/CRMP5抗体，抗Ma2/Ta抗体，抗Amphiphysin抗体，以及抗NMDAR、Caspr2、AMPA1R和AMPA2R、LGI1、GABABR、DPPX抗体均呈阴性反应。血尿有机酸测定：血液C3/C0、C3/C2、C5DC/C16比值升高，C0降低，尿液甲基丙二酸和甲基枸橼酸升高，肌酸和胍基乙酸降低，提示甲基丙二酸血症继发肉碱缺乏，考虑肌酸和肌基乙酸降低为继发性改变。腹部超声检查肝实质回声稍增强；子宫双侧附件超声显示，右侧附件区囊肿，不排除*体可能，盆腔积液（1.10cm）。脑电图呈中度异常，表现为背景活动弥漫性慢波异常，可见散在三相波。基因检测显示，MMACHC基因存在2个已知致病突变，即c.GA（p.ArgG1n）和c.GA（p.TrpTer）。明确诊断为甲基丙二酸血症。予左卡尼汀1g/次（3次/d）口服3d、叶酸5mg/次（3次/d）口服9d、甲钴胺1mg/d肌肉注射9d、维生素Bmg/次（3次/d）口服9d、左乙拉西坦mg/次（2次/d）口服14d、甜菜碱1.50g/次（2次/d）口服3d。出院前再次检测血清同型半胱氨酸水平，降至76.30μmo/L，于年12月12日出院。出院后继续规律服用上述药物，未再出现发作性四肢不自主抖动、头向后仰、恶心呕吐等症状与体征，记忆力较前好转。此后间断出现难以控制的情绪激动、恶食、失眠等症状，医院检测血清同型半胱氨酸为49.90μmol/L，就诊过程中突然出现意识障碍、面色苍白、口唇紫绀，无出汗、四肢抽搐、舌咬伤、口角流涎等症状与体征，疑诊为“低血糖”（具体血糖水平不详），予以葡萄糖溶液静脉滴注5h后转醒，但不能回忆发作过程；后因尿失禁、尿猪留，于年12月21日再次急诊入我院，急诊导尿量1L，3d后拔除导尿管。出院后多次出现小便急迫、不能等待，虽然患者发作性四肢不自主抖动、头向后仰、恶心呕吐、记忆力减退等症状改善，但是可疑症状累及范围扩大，理解力等高级智力减退，需在他人搀扶下方短距离（m）行走、上下楼梯（2层）困难，遂于年1月16日再次入院。患者自发病以来，精神亢奋、言语增多但词不达意，睡眠、饮食尚可，排便困难，需借助“泻药”排便1次/5-6d。
既往史、个人史及家族史既往有肺炎、脂溢性皮炎病史，否认高血压、冠心病、糖尿病等病史，否认肝炎、结核病、疟疾等传染性疾病病史，否认重大手术史、外伤史和输血史，否认药物、食物过敏史。患者为足月、剖宫产，出生时体重2.50kg，母乳喂养，生长发育正常；小学2年级以前性格活泼，自3年级开始因学习成绩下降而不愿与同学交流，独来独往，性格内向，但可正常生活和学习。父母非近亲婚配，身体健康。家族中无类似疾病病史。
入院后体格检查患者体温36℃，脉搏次/min，呼吸18次/min，血压/78mmHg（1mmHg=0.kPa），脉搏血氧饱和度（SpO2）0.98（0.90-1.00），手足多汗；神志清楚，语言流利，对答部分切题，时间定向力减退，记忆力、计算力下降，MMSE评分19分；左眼向外斜视，各向眼动正常，无复视；余脑神经无异常；肌力5级，肌张力正常，一字步不能完成，足跟足尖行走不能；共济运动和感觉系统未见明显异常，四肢腱反射对称活跃，右侧Hoffmann征可疑阳性、左侧阴性；脑膜刺激征阴性。
辅助检查实验室检查：血常规、肝肾功能、凝血功能、感染四项、血清尿酸、低密度脂蛋白胆固醇、维生素B2、乳酸、尿常规和尿沉渣、24h尿蛋白定量均于正常值范围；血清叶酸36.90nmol/L，同型半胱氨酸为72.70μmol/L，血氨为33.60μmol/L。血尿有机酸测定，血液C0、C2、C4、C6、C8、C10、C12、C16、C10/C1、C10/C2、C12/C1、C8/C3比值升高，C3略升高，尿液甲基丙二酸和甲基枸橼酸、肌酸和肌基乙酸均恢复正常。脑电图呈中度异常，额颞区慢波异常、局灶性痛样放电较首次入院时有所好转。
诊断与治疗经过临床诊断为有机酸代谢异常；甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。结合基因检测结果，最终明确诊断为MMACHC基因相关cblC型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症，呈常染色体隐性遗传。予左卡尼汀1g/次（3次/d）、叶酸5mg/次（3次/d）、维生素B.50mg/次（3次/d）、维生素Bmg/次（3次/d）、左乙拉西坦mg/次（2次/d）、甜菜碱1.50g/次（2次/d）口服8d。共住院8d，患者出院后遵医嘱继续服用上述药物进行治疗，目前仍在密切随访中。
临床讨论
神经科主治医师患者为青少年女性，隐匿发病，呈进行性加重，病程1年余，近1年出现精神行为异常，存在外界情绪刺激等诱因，逐渐出现认知功能障碍，以及发作性症状，如肌阵挛样抖动、双眼上翻、头向后仰，发作时意识清楚，呈非典型癫痫发作，近1个月症状明显；外院MRI显示广泛性脑萎缩，脑电图呈弥漫性背景活动减慢；体格检查尚可交流，查体部分合作，高级智力明显减退，左眼向外斜视，但各向眼动正常、无复视，手足多汗；生长发育基本正常，自小学3年级（约10岁）学习成绩下降、性情改变。定位诊断：以认知功能障碍为主，结合MRI显示广泛性脑萎缩，考虑弥漫性大脑皮质损害。定性诊断：青少年女性，隐匿发病，进行性加重，小学3年级（约10岁）学习成绩下降、性情改变，病程可能更长，出生时智力正常，随着年龄的增长其智力进行性下降，并继发癫疱发作，腹部CT显示肝密度不均匀，结合血尿有机酸测定，提示甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症，最终经基因检测明确诊断为cblC型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。鉴别诊断：（1）先天性遗传代谢性疾病。造成脑萎缩性痴呆的遗传代谢性病因较多，无明显特异性，结合伴发作性肌阵挛样抖动、近1个月加重，考虑进行性肌阵挛性脑病、线粒体脑肌病（ME）等。此类疾病多表现为智力下降、共济失调等，尤以肌阵挛样表现为主，该例患者肌阵挛样表现不明显，共济运动尚正常，为不支持点，进一步完善血清肌酶谱肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白（cTn）、氨基末端B型利尿钠肽前体（NT-proBNP）、肌红蛋白（Mb）和血清乳酸检测，均于正常值范围，为不支持点。（2）继发性病因方面。首先应与自身免疫性脑病相鉴别，如抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎、边缘性脑炎（LE）、副肿瘤性自身免疫性脑炎等，呈急性或亚急性发病，急性期表现为记忆障碍、癫痫发作、精神行为异常等，其中抗NMDA受体脑炎好发于青年女性且多合并卵巢畸胎瘤，故需排除此类疾病；但无法解释快速进展的广泛性脑萎缩，而且子宫双侧附件超声检查未见畸胎瘤，脑脊液免疫学指标均呈阴性，病程1年，均为不支持点。其次为亚急性硬化性全脑炎，该病好发于儿童，多为麻疹后损害，病情进展迅速，该例患者无麻疹相关病史，可以排除诊断。最后，还应注意与感染性脑病相鉴别，如细菌或病*感染、Creutzfeldt-Jakob病（CJD）。病*感染一般进展迅速、症状严重，以癫痫发作、精神行为异常为主要临床表现，但该例患者脑脊液检查外观清亮、透明，压力、常规、生化、细胞学、病原学均正常，不支持诊断；Creutzfeldt-Jakob病好发于年龄偏大的患者，扩散加权成像（DWI）呈“花边”样损害，脑电图可见周期性痫样放电，临床主要以快速进展性痴呆为主，同时合并肌阵挛、共济失调等体征，该例患者并非以痴呆为主要表现，故可排除诊断。（3）系统性免疫性疾病：无其他口干、眼干等免疫性疾病表现，亦无内脏系统受累症状，血清免疫学指标均呈阴性，为不支持点。临床表现主要以神经系统异常为主，记忆力、理解力等认知功能减退，精神行为异常，癫痫发作，血清同型半胱氨酸水平升高，血尿有机酸测定提示甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症，最终经基因检测明确诊断为cblC型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。治疗方面以调节饮食结构和改善代谢为主，包括低蛋白饮食，以及左卡尼汀、叶酸、维生素B12（肌肉注射后序贯口服）、维生素B6、甜菜碱、左乙拉西坦等药物治疗。
神经科教授患者为青少年女性，临床表现为精神行为异常，认知功能减退，伴反复癫痫发作、呕吐、智力下降，头部MRI显示广泛性脑实质萎缩，综合临床表现、实验室和影像学检查结果，首先考虑有机酸代谢疾病，进一步行血尿有机酸测定提示甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症，最终经基因检测明确诊断为cblC型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。此类疾病好发于新生儿、婴儿，亦可见晚发型病例；临床除表现为神经系统受累外，还可出现多系统异常症状或体征，如肾脏、消化道等，神经系统表现多样，晚发型甲基丙二酸血症表现为精神行为症状、性情改变、癫痫发作等，该例患者临床表现、实验室和影像学检查、基因检测均符合诊断。但应注意与其他遗传代谢性疾病的鉴别诊断，如线粒体脑肌病也可以表现为癫痫发作、高乳酸血症，头部MRI可见典型的层状坏死，该例患者的影像学表现不支持诊断，血尿有机酸测定亦不支持诊断。
讨论
甲基丙二酸血症（MMA）是一种先天性代谢缺陷导致的有机酸代谢疾病，呈常染色体隐性遗传。临床表现无特异性，可累及神经系统、消化系统和皮肤组织等，其中脑神经损害严重，病残率较高。患者多于出生后1岁内即出现症状，部分晚发型患者可至4-14岁才出现症状。1岁内患者主要表现为喂养困难、体重不增、反复呕吐、精神运动迟滞等，易出现急性代谢性酸中*等；晚发型患者发病隐匿，临床症状不典型，可表现为精神行为异常、性情改变、癫痫发作、运动障碍、智力进行性下降等。常规实验室和影像学检查不易识别，病情进展与基因型显著相关，因此明确诊断需结合临床症状、血尿有机酸测定、基因检测等。该例患者发病年龄为16岁，临床以精神行为异常发病，伴智力进行性下降、癫痫发作，符合晚发型甲基丙二酸血症，且未出现明显的急性失代偿状态。
临床诊断甲基丙二酸血症需以实验室检查、影像学检查、脑电图、血尿有机酸测定和基因检测等为依据。影像学可见双侧基底节区损害、大脑皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等；脑电图异常，表现为周期性痫样放电。因此，对于表现为非特异性神经系统受累的儿童或青少年病例，若同时合并精神行为异常、运动障碍以及发育异常等情况时，应警惕此类遗传代谢性疾病。该例患者实验室检查血清同型半胱氨酸升高，血氨稍升高，维生素B2和乳酸正常，经排除继发性营养不良等因素后，血尿有机酸测定血液C3/C0、C3/C2、C5DC/C16比值升高，尿液甲基丙二酸和甲基枸橼酸水平均升高，提示甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症；进一步行基因检测明确突变类型为cblC型。
迄今发现的甲基丙二酸血症存在多种亚型，主要包括cblC型、cblD型、cblF型、cblG型、cblH型、mut0型、mut-型、cblA型、cblB型。cblC型、cblD型、cblF型、cblG型和cblH型，均系维生素B12代谢障碍所致，其中cblC型、cblD型和cblF型是因腺苷钴胺素和甲基钴胺素活性同时降低或缺乏，使蛋氨酸合成障碍，临床表现为甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症，称为合并型甲基丙二酸血症；mut0型、mut-型、cblA型和cblB型系甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷所致，由于不影响甲基钻胺素活性，临床仅表现为甲基丙二酸血症，而血清同型半胱氨酸水平通常正常，称为单纯型甲基丙二酸血症。目前，甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症是我国较为常见的亚型，尤以cblC型多见，该亚型的突变基因为MMACHC基因，存在多个突变位点，如c.dupA、c.GA、c._delAAG、c.CT、c.GA、delEXONl、c.del8等，其中欧美国家和地区最常见c.dupA位点突变（占40%-55%），该位点纯合突变的患者平均发病年龄较早；而我国则以c.GA位点突变频率最高（48%-67%），其次是c._delAAG（7.1%-13.9%）。有文献报道，存在c.GA纯合突变的患者发病年龄较早；而携带c.GA突变的患者发病年龄较晚，且在我国晚发型甲基丙二酸血症患者中的频率较高。该位点突变导致cblC蛋白第位氨基酸由精氨酸突变为谷氨酰胺，推测该位点可能对蛋白质功能的影响较小。该例患者基因检测显示，MMACHC基因c.GA和c.GA双杂合突变，发病年龄为16岁，推测c.GA突变可能是晚发型甲基丙二酸血症的分子标记。
治疗方面分为急性期治疗和非急性期治疗。急性期主要以纠正酸中*和补液为主，非急性期在限制蛋白摄入的情况下，予以左卡尼汀、叶酸、维生素B12（肌肉注射后序贯口服）、维生素B6、甜菜碱等药物以改善代谢功能。
综上所述，甲基丙二酸血症是常染色体隐性遗传性疾病，可同时累及多个系统，尤以神经系统症状最为突出，且病残率较高，明确诊断和分型需依靠基因检测，因此，早期诊断、及时治疗对患者预后至关重要。维生素B12治疗无效的患者通常预后较差，也可行肝脏移植治疗，在部分病例中证实有效。
中国现代神经疾病杂志年6月第19卷第6期
作者：程燕飞卢强彭斌崔丽英（中国医学科学院北京协医院神经科）
神经病学俱乐部ub神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇