患者一般信息及病史
姓名:刘某某;男,70岁,因“反复发作性四肢乏力10+年,复发2天”入院。
现病史
10+年前,患者无明显诱因出现四肢乏力,活动受限,神志清楚,无呼吸困难等不适,医院,查血钾低(具体不详),诊断为“低钾血症”,给予口服补钾及输液后症状缓解。8年前及1年前,患者再次出现四肢乏力,无肢体麻木、抽搐,无胸闷、心悸、呼吸困难,医院急诊科,诊断为“低钾血症”,(具体值不详),给予补钾后症状缓解,未再进一步检查低钾原因。2天前中午,患者于床上午睡时,突然出现四肢无力、不能自主活动,神志清楚、无肢体抽搐、麻木,无胸闷、心悸、呼吸困难,无恶心呕吐、腹痛、腹泻,患者立即就诊于我院急诊科,查血压/75mmHg,血钾1.71mmol/L、血清无机磷0.25mmol/L,余电解质正常;24小时尿量1.40L/24h、24小时尿钾48.75mmol/24h。头部CT示:颅内散在斑片状、结节状稍低密度影,边缘模糊,缺血梗塞灶可能,脑萎缩,脑白质脱髓鞘改变可能。急诊给予口服及静脉补钾后,患者症状缓解,为进一步明确病因入我科。自患病以来,精神、饮食可,大小便正常,体重无明显改变。
既往史
慢性支气管炎病史40+年,每月均有咳嗽、咳痰、喘息发作,持续时间约半个月,口服甘草片3-4片/tid等药物治疗后均可好转。
7年前,因“胆囊结石”于外院行腹腔镜下胆囊切除术。5年前,患者出现情绪高涨、易激惹、言语增多、伤人、睡眠障碍,于我院门诊诊断为治疗,口服药物(具体不详)2-3月好转。3年前,患者再次出现言语增多、睡眠障碍,家属自行购买“氯氮平”治疗,半片/3-5天,共服用2+年,近20+天未使用。
个人史:吸烟20年,20支/天,已戒烟20年,余无特殊。
家族史:无特殊。
体格检查
T:36.5℃、P:78次/分、R:20次/分、BP:/mmHg。身高cm、体重55kg、BMI:24.4kg/㎡,腰围96cm。神志清楚,慢性病容,皮肤巩膜无*染,全身浅表淋巴结未扪及肿大,颈静脉正常,甲状腺大小正常,无压痛、未闻及血管杂音。心肺腹检查未见明显异常。双下肢无水肿。四肢肌张力正常,上肢肌力正常,双下肢肌力Ⅳ级,病理征未引出。
实验室检查
血尿便常规、肝肾功、血糖、血脂基本正常。血气分析基本正常。
同步血尿钾:
-5-26血钾1.71mmol/L,24小时尿量1.40L/24h,24小时尿钾48.75mmol/24h。
初步诊断
1、高血压、低血钾原因待查;
2、慢性支气管炎;
3、腔隙性脑梗塞;
4、精神障碍原因待诊。
诊治经过
1、肾上腺激素的评估
血皮质醇水平、尿游离皮质醇及ACTH水平未见明显异常。
血尿儿茶酚胺未见特异变化。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统,患者5月27日入院后,停药甘草制剂(如下图)。
辅助检查
1、腹部、泌尿系及血管彩超:脂肪肝,前列腺长大伴钙化;双肾及双侧肾动脉未见异常;
2、肾脏及肾上腺增强CT:双肾上腺、双肾未见明显占位异常,左肾位置较低,脾大,胆囊未显示;
3、心脏彩超:室间隔基地段稍增厚,左室收缩功能测值正常,舒张功能降低;
4、头部增强MRI:颅内多发缺血腔梗灶,脑萎缩,脑白质脱髓鞘改变。
诊断思路
患者因反复全身乏力检查发现患有低钾血症和高血压,实验室及影像检查排除了肾脏及肾血管疾病,以及库欣综合征、嗜铬细胞瘤。既往有慢性支气管炎,且长期服用甘草制剂。甘草会可通过抑制11β类固醇脱氢酶2(HSD11B2)的活性,发挥盐皮质激素的作用,导致高血压、低钾血症,同时RAAS被抑制。该患者入院初查RAAS,结果提示被抑制;入院后停用甘草制剂后,复查RAAS提示为高肾素、醛固酮较前升高的变化特征;结合病史,考虑为甘草制剂停用后血容量减少,RAAS被激活。综合上述情况,考虑患者高血压、低钾血症继发于长期服用甘草制剂所致,即表观盐皮质激素增多症(AME)。
最终诊断
1、高血压、低血钾:表观盐皮质激素增多症(1型,长期服用甘草制剂所致)
2、慢性支气管炎;
3、腔隙性脑梗塞;
4、精神障碍原因待诊
处理措施
停用甘草制剂,未使用降压药。口服补钾一周后停止补钾。2周后复查血钾4.03mmol/L。血压波动在-/70-86mmHg。
文献复习
甘草制剂与高血压的文献记载
年,Revers等首先报道荷兰儿童服用甘草糖可导致高血压、低血钾;
年,另有文献报道甘草中*导致高血压;
年,第一个系统的个案报道描述了20岁女性服用甘草糖导致水钠潴留、严重高血压、低钾血症,停药后可缓解。58岁女性服用甘草糖7-8年,出现了高血压、低血钾、碱中*,低RAAS活性,停药后症状完全缓解。
甘草制剂导致高血压的机制
年,发现甘草提取物具有脱氧皮质酮(DOC)样活性;
年,发现甘草次酸是主要有效成分;
-年间,发现:a、甘草提取物单独治疗阿迪森氏病,对水盐代谢影响不大;b、甘草提取物和皮质醇协同治疗阿迪森氏病及西蒙氏病时,可以改善水盐代谢;提示甘草提取物(甘草次酸)似乎通过皮质醇发挥盐皮质激素的活性。
甘草的作用靶点在肾小管
年,发现口服甘草可使得尿游离皮质醇增加2倍;但不影响ACTH、皮质醇生理波动,以及尿皮质醇代谢产物(tetrahydrocortisol,tetrahydrocortisone,tetrahydro-11-deoxycortisol,17-ketogenicsteroids,and17-ketosteroids)的水平;给绵羊肾上腺静脉内注射甘草提取物,不刺激皮质醇的分泌。提示甘草对皮质醇的影响不在肾上腺本身,可能在肾小管。
甘草抑制11-HSD-2活性
年,Stewart等首先提示甘草次酸通过抑制HSD11B2,阻止皮质醇的代谢,引起盐皮质激素的作用增强,引起类似于盐皮质激素增多的临床表现;
-年,发现皮质醇和醛固酮与盐皮质激素受体(MR)的亲和性相似,而皮质醇的代谢产物-皮质素与MR亲和性很低。皮质醇和醛固酮与MR的结合呈现组织特异性,在正常肾脏,主要是醛固酮与MR结合发挥盐皮质激素作用;HSD11B2在肾小管高度表达,可迅速将皮质醇降解成为皮质素,后者不能与盐皮质激素受体结合,故皮质醇不能发挥盐皮质激素的作用。HSD11B2基因突变导致皮质醇降解障碍,引起儿童高血压,即先天性AME1型。甘草次酸则通过抑制HSD11B2的活性,引起获得性的AME1型。
注:甘草次酸抑制HSD11B2的示意图。
甘草与血压呈剂量依赖性
研究纳入了64例健康受试者,分别安排服用50–g/日(甘草75-mg甘草次酸),观察2-4周,结果发现:1、甘草次酸与高血压的关系是剂量依赖性;2、每日50g甘草(75mg甘草次酸)服用2周,可以导致高血压。
因甘草的甜度远远高于蔗糖,甘草作为食物或甜味剂广泛被试验。为避免甘草的副作用,欧盟推荐的使用上限为:甘草次酸mg(60/70g甘草)。
不同甘草制剂中甘草次酸的含量
哪些人服用甘草会导致高血压?
1、HSD11B2基因突变者(c.40CT);
2、EpithelialSodiumChannel(ENaC)基因突变者;
3、女性;女性的11-HSD2对甘草更敏感,低剂量(如每日50克甘草)可引起高血压、低血钾。
甘草制剂会不会导致不可逆的损害
上述病例研究提示(上表),甘草制剂一般不引起HSD11B2不可逆的损害。一般停用甘草制剂后,电解质、酸碱平衡恢复需要1周左右;HSD11B2活性恢复需要2周左右;RAAS恢复需要至少两个月(下图)。
小结
甘草制剂是引用高血压、低血钾、碱中*、RAAS被抑制的常见原因。机制是甘草次酸抑制肾小管HSD11B2,阻断皮质醇降低,致使皮质醇与盐皮质激素受体结合,发挥盐皮质激素样作用。甘草制剂的影响是可逆的,HSD11B2活性恢复需要2周左右,电解质、酸碱平衡恢复需要1-2周,RAAS恢复需要2-3个月,高血压可缓解或减轻。
参考文献
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供稿:医院内分泌代谢科
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